Trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado iressecável, com tratamento prévio de trastuzumabe e um taxano / Trastuzumab emtansine monotherapy for the treatment of patients with unresectable metastatic or locally advanced HER2-positive breast cancer, previously treated with trastuzumab and a taxane

INTRODUÇÃO: O câncer de mama metastático é uma condição incurável. A sobrevida mediana de uma paciente com doença metastática é de aproximadamente dois anos, mas o comportamento entre indivíduos acometidos é altamente heterogêneo. Cerca de 20% das pacientes com câncer de mama invasivo apresentam amplificação do oncogene HER2. A terapia consiste em paliação para alívio dos sintomas e aumento da sobrevida. A sobrevida diminui muito se os pacientes desenvolverem metástases à distância. A taxa de sobrevida relativa geral em 5 anos é de 99% para doenças localizadas e 86% para doenças regionais, que cai para 27% para doenças em estágio avançado. Nestes casos de fracasso do tratamento de primeira linha alvo-HER2 e progressão durante ou após a terapia com TRAST/TAX, as evidências recomendam uma segunda linha de tratamento, também baseada em terapia HER2-alvo, combinada à quimioterapia, ou em combinação de duas terapias alvo-HER2. O trastuzumabe entansina (T-DM1) combina um anticorpo direcionado ao HER2 com uma droga anti-microtúbulos com resultados positivos nos estudos na melhora de sobrevida global e sobrevida livre de progressão para pacientes com HER 2 positivo metastático ou localmente avançado irressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2- positivo metastático ou localmente avançado irressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano é eficaz e seguro? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada revisão sistemática da literatura e foram selecionados dois ensaios clínicos randomizados, EMILIA e TH3RESA, suas análises interinas que avaliaram o TDM-1 frente a outras terapias para os desfechos de eficácia (Sobrevida global e sobrevida livre de progressão) e segurança (eventos adversos). Foi incluída uma metanálises em rede, Paracha e colaboradores, que avaliou o T-DM1 com múltiplos tratamentos. Todos os estudos mostraram melhor SG e SLP para pacientes em uso de T-DM1 com eventos adversos aceitáveis para a tecnologia proposta. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi desenvolvido um modelo de sobrevida particionada para a comparação de trastuzumabe entansina versus quimioterapia ou trastuzumabe + quimioterapia em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável, com tratamento prévio de trastuzumabe e um taxano. O modelo foi composto por três estados de saúde: livre de progressão, pós-progressão e morte. No cenário principal (quimioterapia), em que foi empregado o preço proposto pelo fabricante do Kadcyla®, houve um ganho em ano de vida de 0,84 e em ano de vida ajustado pela qualidade de 0,56, a um custo adicional de R$ 256.137, resultados nas RCEI de R$ 305.282 por ano de vida salvo e R$ 458.370 por ano de vida salvo ajustado pela qualidade. Um dos cenários alternativos avaliados nas análises de sensibilidade (emprego dos limites superiores dos intervalos de credibilidade dos HR da comparação entre trastuzumabe entansina e trastuzumabe + quimioterapia) estimou que poderia haver dominância pelo comparador; contudo, esta alternativa parece ser improvável de acordo com os resultados da análise de sensibilidade probabilística. É importante ponderar na interpretação dos resultados que se trata de um medicamento utilizado em fim de vida, em um estágio da doença com alta mortalidade e debilitante. Também é importante ressaltar que, apesar de os resultados de RCEI serem apresentados por ano de vida salvo ou ano de vida salvo ajustado pela qualidade, a sobrevida adicional é inferior a 12 meses. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada análise para estimar o impacto orçamentário com a incorporação do trastuzumabe entansina em monoterapia em alternativa ao trastuzumabe + quimioterapia em caso de falha à primeiralinha em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável, com tratamento prévio de trastuzumabe e um taxano. O cálculo da população elegível foi baseado em dados do SIASUS e na taxa de pacientes que progridem após 1 ano de tratamento com trastuzumabe + taxano em primeira-linha de acordo com o ECR MARIANNE. Desta forma, foi estimado o tratamento de, em média, 581 pacientes-ano. Ao longo de 5 anos, foi estimado um impacto de R$ R$ 483.110.715 com a incorporação de trastuzumabe entansina quando o comparador é somente quimioterapia e de R$ 541.160.632 quando o comparador utilizado é trastuzumabe + quimioterapia, quando considerado PMVG 18%. O impacto calculado com base em todos os cenários, que resultou no menor valor foi quando utilizada o PMGV de 0% para a compra do trastuzumabe entansina. Este é um ponto limitante da análise, pois a difusão da tecnologia é desconhecida. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para a população em análise, foram detectadas as seguintes tecnologias: alpelisibe, atezolizumabe, margetuximabe, palbociclibe, trastuzumabe deruxtecana, trastuzumabe duocarmazina e tucatinibe. Destas, apenas o trastuzumabe deruxtecana está registrado na Anvisa e demais agências, o margetuximabe está registrado apenas no FDA e o tucatinibe possui registro nas agências EMA e FDA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Este parecer mostrou que a eficácia e segurança do trastuzumabe entansina foi superior em relação aos comparadores avaliados nos estudos incluídos neste parecer. Para concluir sobre o papel do T-DM1 no cenário metastático faz-se importante ressaltar que o tratamento padrão ouro atual prevê uso de anticorpo monoclonal (Trastuzumabe com ou sem Pertuzumabe) associado à quimioterapia. A qualidade dos resultados é boa. Os estudos são de boa qualidade metodológica e as análises foram bem conduzias pelos autores. Portanto, a droga em questão se apresenta como uma importante opção no manejo das pacientes que evoluirão com progressão de doença em linhas subsequentes proporcionando maior sobrevida global para uma doença de tratamento paliativo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros da Conitec, em sua 108ª reunião ordinária, realizada no dia 04 maio de 2021, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de Trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano. Considerou-se após apreciação inicial que o custo da tecnologia é substancialmente elevado com alto impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 184 contribuições, sendo 16 pelo formulário técnico-científico e 168 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram contra a recomendação inicial da Conitec. Das 168 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema 167 foram contra a recomendação preliminar e uma não tinha opinião formada sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 110ª Reunião Ordinária, no dia 06 de julho de 2022, deliberou por maioria simples, recomendar a não incorporação do trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER 2- positivo metastático ou localmente avançado irressecável que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 749/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o trastuzumabe entansina em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano, conforme a Portaria nº 99, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 128, em 12 de setembro de 2022.

Trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante / Trastuzumab emtansine in the adjuvant treatment of breast cancer HER2-positive breast operated on in stage III with residual disease in the surgical specimen after neoadjuvant treatment

INTRODUÇÃO: O câncer de mama (CM) HER2-positivo está associado a um alto grau de agressividade e recorrência, bem como à resistência ao tratamento e altas taxas de mortalidade, quando não tratado com terapia anti HER2-positivo adequada. Pacientes com CM HER2-positivo tratados com anticorpos monoclonais na neoadjuvância apresentam maior taxa de resposta patológica completa (ausência de evidência da doença no momento da cirurgia) e sobrevida global mais longa. No Brasil, a incorporação do trastuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-HER2, na lista de medicamentos do SUS ocorreu em 2012 e é o único tratamento anti-HER2 disponível no cenário inicial (estadio I, II e III). O objetivo do tratamento neoadjuvante é possibilitar uma cirurgia mais conservadora e a avaliação da resposta ao tratamento, através da verificação da resposta patológica. Mesmo com tratamento antes da cirurgia - neoadjuvante - uma parcela das pacientes continuam apresentando doença residual após o término da terapia sistêmica neoadjuvante com base em taxano e trastuzumabe, possuindo risco aumentado de recorrência, progressão para estádio metastático, e morte, em comparação com aqueles que atingem resposta patológica completa (pCR). Embora o trastuzumabe seja considerado disruptivo no tratamento de CM HER2 positivo inicial, mais da metade das pacientes que progridem para o estadio metastático (54%) são devido à recidiva do câncer de mama inicial. Por fim, a população alvo, que parte de pacientes no estadio III do CM, ainda estão em um cenário curativo da doença, o que ressalta a importância de otimizar o padrão de tratamento com objetivo de evitar a progressão para o cenário metastático, atualmente tido como incurável. PERGUNTA: O uso de Trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo inicial para pacientes (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante é eficaz, seguro e custoefetivo em relação às terapias disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 1 ECR e 03 estudos com análises de subgrupos do estudo pivotal selecionado, sendo dois em formato de resumo. No relatório de avaliação crítica foi realizada nova busca nas bases de dados e a foram acrescentados os dois estudos completos oriundos dos resumos selecionados pelo demandante. Dados de sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) relacionados a pacientes com CM HER2-positivo com doença residual foram descritos no estudo clínico randomizado KATHERINE, de fase 3. Neste estudo, foram recrutados pacientes que não atingiram pCR e, portanto, apresentavam doença residual invasiva nas mamas ou axilas (presença de células de câncer) após terapia neoadjuvante, com taxano e trastuzumabe e cirurgia. Os pacientes foram randomizados em 2 grupos de tratamento adjuvante por 14 ciclos: T-DM1 e trastuzumabe. Após 3 anos, foi observada uma maior sobrevida livre de doença invasiva estatisticamente significante (HR não estratificada=0,50; IC de 95%: 0,39- 0,64; P < 0,0001) no grupo T-DM1 (88,3%) em relação ao grupo tratado com trastuzumabe (77%), indicando uma diferença na taxa de SLDi em 11.3% em número absoluto. O risco relativo de recorrência de CM invasivo ou morte foi 50% menor com T-DM1 em relação ao trastuzumabe sozinho. O efeito do T-DM1 sobre a sobrevida global (SG) está sendo acompanhado em uma análise interina. Apesar de apresentar uma toxicidade superior, os dados de segurança foram consistentes com as toxicidades controláveis e já conhecidas de T-DM1. Além disso, os questionários de qualidade de vida (QoL) demonstraram que não houve declínio na qualidade de vida. As alterações médias nos escores foram semelhantes entre os grupos de tratamento, e não configuraram deterioração clinicamente significativa, sugerindo que a qualidade de vida relacionada à saúde foi mantida nos dois braços do estudo ao longo do tratamento, o que pode ser considerado relevante por se tratar de pacientes em doença inicial, mas em estadio avançado (III) e que apresentam doença residual. O risco de viés foi considerado moderado principalmente no domínio de relato seletivo de desfechos. A avaliação da certeza da evidência também foi moderada para os desfechos primários. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise econômica realizada pelo demandante baseou-se em modelo de custoutilidade e os resultados são apresentados na forma de custo incremental por ano de vida ganho e por QALY.O curso da doença foi simulado utilizando o modelo de Markov dada a cronicidade da doença. O modelo incluiu seis estados de saúde: SLDi, recorrência não metastática, remissão, metastático 1L, metastático 2L e morte. O horizonte temporal foi de 51 anos (até o final da vida). A avaliação de custo-utilidade, em um cenário onerado, mostrou que T-DM1 apresentou um custo incremental e maior efetividade se comparado ao trastuzumabe. O resultado foi de R$ 90.843 mil por QALY sem compartilhamento de dose e de R$ 79.833 mil por QALY com compartilhamento de dose. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada pelo demandante análise de impacto orçamentário (AIO) tendo como população alvo os pacientes com CA de mama HER2-positivo inicial (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante. O impacto econômico estimado da incorporação de T-DM1, em um cenário onerado com market share, de 40% a 70% (cenário base, considerando dados de mercado) e sem compartilhamento de dose, foi de R$881.936 milhões acumulados em 5 anos e de R$ 787.202.402,86 com compartilhamento de dose. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas as tecnologias atezolizumabe e trastuzumabe entansina. Ambas tecnologias estão em fase 3 de pesquisa clínica e ainda não possuem registro para a indicação clínica analisada no relatório. DISCUSSÃO: A análise da evidência clínica apresentada pelo demandante sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior à alternativa disponível atualmente no SUS, com boa confiabilidade. No cenário adjuvante, através do estudo KATHERINE, o T-DM1 demonstrou uma melhora estatisticamente significante na sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) em comparação ao trastuzumabe, permitindo que pacientes permaneçam por maior tempo em um cenário curativo da doença. Apesar de uma toxicidade superior, os dados de segurança foram consistentes com as toxicidades controláveis já conhecidas de T-DM1. Os dados de qualidade de vida (QoL) demonstraram que não houve impacto significativo na qualidade de vida em comparação com trastuzumabe. As análises econômicas submetidas pelo demandante apresentam superioridade do TDM-1, porém com um custo maior quando comparado ao trastuzumabe. A AIO apresentou diferentes cenários de difusão ao longo de cinco anos para esse grupo de pacientes permitindo estimar os gastos com a incorporação no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário, presentes na 108ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de maio de 2022, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo inicial para pacientes (estádio III) com doença residual pós tratamento neoadjuvante. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 149 contribuições, sendo 14 pelo formulário técnico-científico e 135 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Das 135 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema,134 concordaram com a recomendação inicial da Conitec e uma contribuição não tinha opinião formada. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto,os membros do Plenário presentes na 110ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 06 de julho de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante, conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 748/2022. DECISÃO: incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o trastuzumabe entansina no tratamento adjuvante do câncer de mama HER2-positivo operado em estádio III com doença residual na peça cirúrgica após tratamento neoadjuvante, conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS, conforme a Portaria nº 98, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 128, em 12 de setembro de 2022.

Trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea con trastuzumab/quimioterapia / Trastuzumab associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 expression who progressed to a first line with trastuzumab/chemotherapy

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la 1era línea de tratamiento con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 sobre expresado o amplificado. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado con expresión HER2 que progresaron a una 1era línea de tratamiento con trastuzumab/quimioterapia, ¿cuál es la eficacia y seguridad de trastuzumab asociado a quimioterapia en líneas subsecuentes de tratamiento? b) Recolección de Manuscritos a Revisar: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). .INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Según el reporte de Globocan del 2020 el cáncer de mama es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el 2020. En nuestro país, los registros reportados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009- 2018, ubican al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con 1373 casos nuevos durante el 2018. Globocan reporta que el 9.6% del total de casos por cáncer correspondían a cáncer de mama. Durante la última década, diversos estudios han evaluado agentes que potencialmente puedan impactar positivamente en la evolución de las pacientes con cáncer de mama. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular promoviendo la disminución de la apoptosis, aumento de la proliferación celular, angiogénesis y desarrollo del microambiente tumoral. El conocimiento de la vía del HER-2 en el desarrollo del cáncer de mama llevo al desarrollo de agentes que bloqueen esta proteína. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la proteína HER-2. Uno de los principales mecanismos de acción del trastuzumab es atraer células inmunes a los sitios tumorales con sobreexpresión HER2, mediante un mecanismo denominado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Otro mecanismo de acción conocido es la inhibición de las vías MAPK y PI3K/AKT, lo que conduce a un aumento en la detención del ciclo celular y a la supresión del crecimiento y la proliferación celular. La eficacia y seguridad del trastuzumab ha sido evaluado en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobreexpresión o amplificación del HER-2, mejorando la sobrevida global (SG) y la sobrevida libe de progresión (SLP) con una limitada toxicidade. El objetivo de esta evaluación de tecnología sanitaria es determina la seguridad y eficacia de la combinación trastuzumab-quimioterapia más allá de la progresión en primera línea de tratamiento. DISCUSIÓN: Los pacientes con cáncer de mama avanzado con sobre expresión/amplificación del HER-2 son una población que se ve beneficiada considerablemente con tratamiento con un agente anti HER-2. Estudios reportados señalan que el beneficio con trastuzumab añadido a la quimioterapia se mantiene más allá de la progresión al tratamiento en primera línea. Balduzzi publico una revisión sistemática donde la asociación de trastuzumab con quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.72, IC 0.59-0.88, p=0.001) y la TRO (RR 1.70, IC 95% 1.16-2.49, P = 0.006) más allá de la progresión. Sin embargo, trastuzumab no mejoro significativamente la SG más allá de la progresión (p=0.27). La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas no afecto los resultados (I2=0). No hubo mayor toxicidad hematológica con significancia estadística en los pacientes que recibieron trastuzumab. Sin embargo, se reportó un incremento del riesgo de ICC severo (4.7% vs 1.1%) (RR 3.49, IC 90%, 1.88-6.47, P = 0.0009) y declive de la FEVI (5.9% vs 2%) (RR 2.65, IC 90%, 1.48-4.74, P = 0.006). Mantarro determino que la cardiotoxicidad severa fue reportada en el 3.14% (IC 95% 2.12-4.37) de pacientes con enfermedad metastásica. La cardiotoxicidad severa fue reportada en el 3.00 y 3.68% de pacientes, cuando trastuzumab fue usado como primera línea y en líneas subsiguientes, respectivamente. De esta forma, se puede determinar que continuar con la combinación trastuzumab asociada a quimioterapia es segura y eficaz más allá de la progresión. Mannocci realizó una revisión sistemática donde evaluó la eficacia de diferentes esquemas en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea. La combinación trastuzumab con capecitabina alcanzo el mayor tiempo libre de progresión (30.33 semanas), seguido de la combinación trastuzumab con vinorelbine (19.57 semanas). La experiencia del INEN reporta que 197 pacientes recibieron trastuzumab, de los cuales 151 siguen vivos. Ochenta y siete pacientes recibieron el trastuzumab en segunda línea asociada a taxanos en pacientes que habían recibido antraciclinas en primera línea y 33 pacientes recibieron trastuzumab en tercera línea, asociada a capecitabina o vinorelbine en pacientes que ya habían recibido previamente antraciclinas y taxanos. En general, el empleo de trastuzumab fue seguro en la población tratada. Un paciente presento anafilaxia grado III, 2 pacientes anafilaxia grado I, 1 paciente disfunción ventricular grado II, 1 paciente rash cutáneo grado IV, 1 paciente rash cutáneo gado II, 1 paciente astenia grado I, 1 cefalea grado III y 2 pacientes dolor osteomuscular grado II. La presente evaluación fue discutida en reunión multidisciplinaria, donde los representantes de los Departamento de Medicina, Comité farmacoterapéutico, Departamento de Normatividad Calidad y Control Nacional de Servicios Oncológicos estuvieron de acuerdo con el beneficio reportado en la evidencia. Se discutió la necesidad de adaptación a la evidencia presentada y a la accesibilidad de medicamentos que tenemos disponibles. Se debe intentar optimizar la secuenciación de los diferentes tipos de tratamiento y que una opción de estrategia seria utilizar una primera línea con trastuzumab-taxanos, una segunda línea con trastuzumab-vinorelbine y una tercera línea con lapatinib-capecitabina. Se plantea que cada caso seleccionado debe evaluarse por el departamento de medicina para elegir la mejor opción de terapia. Se concluye aprobar el empleo de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la progresión en primera línea con trastuzumab-quimioterapia. CONCLUSIONES: La expresión HER-2 tiene un valor pronostico y predictivo en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado. diagnóstico de cáncer de mama avanzado. 2. El uso de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la progresión a primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER2 es validado como opción terapéutica en las guías de práctica clínica internacionales (ESMO, NCCN, NICE). Revisiones sistemáticas determinan que el uso de trastuzumab con quimioterapia más allá de la progresión a primera línea de terapia es eficaz y segura. Una revisión sistemática/metaanálisis determino que la combinación trastuzumab-capecitabina alcanzo el mayor tiempo libre de progresión, seguido de la combinación trastuzumab-vinorelbine. La evaluación de la presente tecnología fue discutida en un panel multidisciplinario, donde se concluye aprobar el empleo de trastuzumabquimioterapia más allá de la progresión a una primera línea con trastuzumab y un agente citotóxico.

Eficacia y seguridad de pertuzumab en combinación con Trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos en el Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado y sin tratamiento previo (actualización) / Efficacy and safety of pertuzumab in combination with trastuzumab and taxane-based chemotherapy in the neoadjuvant treatment of previously untreated, locally advanced, HER2-positive breast cancer (update)

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 "Seguridad y eficacia de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama localmente avanzado en pacientes con receptores HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo" (IETSI-EsSalud 2016), publicado en enero de 2016. A modo de antecedente, el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 concluye que la evidencia sobre la adición de pertuzumab a regímenes que contienen trastuzumab más quimioterapia basada en taxanos no demuestra que este ofrezca un beneficio clínico en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo. Esto debido a que la evidencia disponible hasta la fecha de realización de dicho dictamen (enero de 2016) provenía de dos estudios de fase 2 (ensayos TRYPHAENA y NeoSphere) con limitaciones metodológicas. De estos, solo el estudio NeoSphere (ID ClinicalTrials.gov: NCT00545688) presentaba el comparador de interés del dictamen en mención. Específicamente, los resultados del análisis principal de NeoSphere mostraron que pertuzumab redujo significativamente la tasa de respuesta patológica completa (pCR), pero no hubo diferencia en la tasa de cirugía conservadora de mama en pacientes con mastectomía planificada (según los datos publicados en ClinicalTrials.gov), ni se informaron resultados para desenlaces clínicos de importancia para el paciente, como la sobrevida global (SG) o calidad de vida (Gianni et al. 2012). Los argumentos para la decisión del Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 fueron la ausencia de evidencia que demostrara que la pCR predecía un beneficio clínico, y el diseño del estudio, de fase preliminar. Con ello, las recomendaciones del Dictamen Preliminar incluyeron que la comunidad médica y científica se mantenga atenta a evaluar nueva evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) confirmatorios de fase 3. Considerando que desde enero de 2016 a la fecha se han publicado estudios adicionales que merecen ser evaluados en el contexto de la pregunta PICO establecida en el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, los médicos especialistas en Oncología, Edgardo Salinas Alva, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, y Dandy Guillermo Concha Valencia, del Departamento de Cirugía del Hospital Adolfo Guevara Velasco de la Red Asistencial Cusco, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envían al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI la solicitud de reconsideración de aprobación de uso de pertuzumab. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Las búsquedas se limitaron a estudios publicados a partir de enero de 2016, considerando que la evidencia previa se incluyó y evaluó en el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros; además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar once publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: cuatro GPC realizadas por la NCCN (NCCN 2021), la ESMO (Cardoso et al. 2019), la ASCO (Korde et al. 2021) y la SEOM (Ayala de la Peña et al. 2019), cinco ETS elaboradas por la HAS de Francia (HAS 2016), el IECS de Argentina (IECS 2018), el NICE de Inglaterra y Gales (NICE 2016), la CADTH de Canadá (evaluación preliminar) (CADTH 2021) y el SMC de Escocia (SMC 2018), y los ECA NeoSphere (análisis con 5 años de seguimiento) (Gianni et al. 2016) y PEONY (Shao et al. 2020). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de pertuzumab, en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos, en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado y sin tratamiento previo.

Trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 / Trastuzumab associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 express

INTRODUCCIÓN: En nuestro país, los registros de diagnósticos reportados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, ubican al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular que promueve el desarrollo del cáncer. El conocimiento de la vía del HER2 llevo al desarrollo de agentes que bloquean esta proteína en diferentes escenarios de tratamiento. El cáncer de avanzado con sobre expresión/amplificación del HER2 es una población que se ve beneficiada considerablemente con el tratamiento con un agente anti HER-2. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). RESULTADOS: Guías internacionales (NICE) y nacionales (Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Peruana de Cancerología) de tratamiento sugieren el empleo de trastuzumab asociado a taxanos de no contar con la accesibilidad al régimen preferido en primera línea. Revisiones sistemáticas y metaanálisis reportan que la asociación de trastuzumab con quimioterapia mejoro la SG (HR 0.79, IC 95% 0.67-0.94, p=0.006), la SLP (HR 0.56, IC 0.49-0.65, p< 0.00001) durante la primera línea de terapia. Se estableció también que trastuzumab incremento el riesgo de ICC severo (4.7% vs 1.1%) (RR 3.49, IC 90%, 1.88-6.47, p=0.0009) y declive de la FEVI (5.9% vs 2%) (RR 2.65, IC 90%, 1.48-4.74, p=0.006). Eventos cardiotóxicos severos fueron reportados en el 3.14% (IC 95% 2.12-4.37) de los pacientes con enfermedad metastásica y cardiotoxicidad severa fue reportada solo en el 3% de pacientes cuando trastuzumab fue usado como primera línea. Un análisis de calidad de vida determino que los pacientes que recibieron la combinación trastuzumab y quimioterapia presentaron una mejor calidad de vida global, mejorando significativamente la fatiga y presentando una mejor función física y funcional. El costo calculado aproximado de añadir este agente al tratamiento de primera línea es aproximadamente S/. 39,060 en cada paciente del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Un estudio de costo-efectividad determino que la secuencia de terapia correspondiente al empleo de trastuzumab más docetaxel seguida de una segunda línea con T-DM1 y una tercera línea con trastuzumab más lapatinib fue la más rentable. - La experiencia del INEN reporta trastuzumab asociado a quimioterapia en primera línea tiene una toxicidad leve y manejable. Solo 3 pacientes presentaron eventos adversos grado III-IV. CONCLUSIÓN: La presenta evaluación fue discutida en reunión multidisciplinaria dirigida por la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria donde se concluye a favor del empleo de trastuzumab asociado a quimioterapia en primera línea de terapia en cáncer de mama avanzado HER-2 positivo.

Tratamiento con rituximab y trastuzumab subcutáneo / Treatment with rituximab and trastuzumab subcutaneous

INTRODUCIÓN: El cáncer de mama y los linfomas son unos de los diagnósticos oncológicos de mayor frecuencia realizados a nivel mundial. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente a nivel mundial, representando el 11.7% del total de casos nuevos diagnosticados durante el año 2020. De la misma forma, el linfoma no hodgkin es la décimo primera neoplasia más frecuente diagnosticada en el 2020. 2. En el Perú, según los registros del INEN, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más frecuente diagnosticada durante el año 2018. Los pacientes diagnosticados con linfoma no hodgkin representan una cantidad constante de diagnósticos de cáncer al año, pero con una frecuencia menor de casos. TECNOLOGÍA: Los anticuerpos monoclonales, como el trastuzumab y el rituximab, son medicamentos eficaces y por lo general bien tolerados, y han demostrado impactar positivamente en los pacientes con diagnósticos oncológicos. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: En vista que las tecnologías evaluadas son usadas en poblaciones diferentes, se realizan dos preguntas PICO. a) PREGUNTA CLÍNICA: En los pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ con indicación de trastuzumab en el INEN, ¿Podemos dar tratamiento con trastuzumab por vía subcutánea? En los pacientes con diagnóstico de linfoma no hodgkin CBGD y folicular cd20+ con indicación de tratamiento con rituximab en el INEN, ¿Podemos dar tratamiento con rituximab por vía subcutánea? Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. Los estudios finalmente obtenidos fueron agrupados en los siguientes apartados para su mejor exposición: Eficacia de trastuzumab subcutáneo en enfermedad temprana, Eficacia de trastuzumab subcutáneo en enfermedad avanzada, Toxicidad del trastuzumab subcutáneo, Eficacia del rituximab subcutáneo y Toxicidad del rituximab subcutáneo. DISCUSIÓN: Los anticuerpos monoclonales han demostrado ofrecer un importante beneficio en los pacientes con cáncer de mama con expresión HER2 y linfomas no hodgkin. Sin embargo, el tiempo de administración, los insumos utilizados y el tiempo de hospitalización empleado ha llevado a que se creen alternativas de terapia como es el caso de las formas subcutáneas del rituximab y el trastuzumab. Si bien no existen metaanálisis o revisiones sistemáticas, existen ensayos prospectivos randomizados que comparan la administración subcutánea y endovenosa del trastuzumab y el rituximab. Con respecto, al trastuzumab subcutáneo, el estudio HannaH, el estudio SafeHer y el estudioNIS HerSCin demostraron la similar eficacia y seguridad de la aplicación de trastuzumab subcutáneo en comparación con el trastuzumab endovenoso. Algo que llama la atención, es la preferencia de los pacientes por la administración subcutánea por encima de la administración endovenosa. El estudio PrefHer demostró que la mayoría de pacientes prefirió la aplicación subcutánea del trastuzumab en comparación con la vía endovenosa (91.5% vs 6.8%). Además, remarcamos el contexto particular que tenemos por pandemia COVID-19, donde el menor tiempo de administración de un medicamento permite un menor tiempo de exposición del paciente y el personal de salud a la infección por COVID-19. Otro punto importante es el análisis económico, estudios fármacoeconómicos compararon la aplicación subcutánea y endovenosa del trastuzumab, demostrando costos similares entre ambas aplicaciones. Un análisis en un país de América Latina demostró USD 83.309 en trastuzumab endovenoso versus USD 77.068 en trastuzumab subcutáneo; mientras que un análisis europeo demostró que el costo de la aplicación de trastuzumab endovenoso alcanzaron € 29.432 y trastuzumab subcutáneo € 28.452. Si bien, como se señaló, no existen metaanálisis o revisiones sistemáticas, existe evidencia prospectiva y fármaco-económica que sustenta el uso de trastuzumab por vía subcutánea. Con respecto a la aplicación subcutánea del rituximab, el ensayo SABRINA y el estudio MabEase encontraron seguridad y beneficio en respuesta con el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkin CBGD y folicular. De la misma forma, el estudio SAWYER encontró que la cantidad de rituximab encontrada en plasma fue similar con la aplicación endovenosa y subcutánea en los pacientes con LLC. Se debe remarcar que, si bien existe que prueba un impacto positivo con la aplicación de rituximab subcutánea, la cantidad de esta evidencia es limitada. La guía NCCN recomienda como alternativa la aplicación de rituximab subcutáneo en varios escenarios por extrapolación de los resultados de los estudios presentados. Sin embargo, la evidencia revisada de tratamiento con rituximab subcutáneo se dio en la población de pacientes con linfoma no hodgkin DCGB y folicular (el estudio SAWYER solo determino la concentración sérica de rituximab en pacientes con LLC), mientras que, en otros tipos de linfomas no hodgkin de células B, no se encontró estudios de eficacia o seguridad. También debemos señalar que el tiempo de aplicación disminuye significativamente con la administración de rituximab subcutánea (menos de 10 minutos) sin una toxicidad marcadamente incrementada. Recordamos que nuestro contexto actual de pandemia por covid-19 hace el tiempo de administración como un factor importante que disminuiría el riesgo de exposición al personal de salud y a los pacientes de forma significativa. En reunión con los médicos oncólogos correspondientes a la especialidad, se definió la aplicación de trastuzumab subcutáneo y rituximab subcutáneo como una alternativa que debería encontrarse accesible para el tratamiento de los pacientes con diagnósticos de cáncer de mama con enfermedad temprana HER2, enfermedad avanzada HER2 y linfomas no hodgkin CD20+ DCGB y folicular. CONCLUSIONES: 1) El uso de anticuerpos monoclonales (trastuzumab y rituximab) ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano y avanzado con expresión HER2 y diagnóstico de linfoma no hodgkin CD20+. 2) Trastuzumab subcutáneo cuenta con eficacia y seguridad demostrada en ensayos prospectivos, obteniendo tasa de respuesta, tiempo libre de enfermedad y sobrevida libre de recurrencia similares en comparación con el trastuzumab endovenoso. Representa una alternativa de tratamiento a la aplicación de trastuzumab endovenoso en pacientes con cáncer de mama HER2+. 3) Rituximab subcutáneo cuenta con seguridad y tolerancia demostrada, obteniendo resultados de tasa de respuesta similares con respecto a la aplicación endovenosa del rituximab en pacientes con linfoma no hodgkin CD20+. 4) Aunque su uso aun es relativamente limitado, las evaluaciones fármaco económicas muestran al trastuzumab subcutáneo como una alternativa con un costo similar a su presentación endovenosa. 5) La aplicación del trastuzumab subcutáneo y del rituximab subcutáneo amerita un considerable menor tiempo que por vía endovenosa, especialmente del rituximab, lo cual disminuiría el riesgo de exposición a infección por covid-19. 6) Concluimos que el trastuzumab subcutáneo y el rituximab subcutáneo, son alternativas de terapia en pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ y linfoma no hodgkin CD20+ DCBG y folicular.

Eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia en cáncer gástrico metastásico con sobreexpresión de HER2, en pacientes sin tratamiento previo para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of the use of trastuzumab plus chemotherapy in metastatic gastric cancer with overexpression of HER2, in patients without prior treatment for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 y que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. El cáncer gástrico es la tercera causa de muerte por neoplasia maligna en el mundo. En el Perú, el cáncer gástrico es la cuarta causa de muerte entre todas las enfermedades y la primera causa de muerte entre todos los cánceres. En el 2019 se reportaron alrededor de 6,271 casos nuevos y 6,272 muertes atribuidas a esta neoplasia. El cáncer gástrico metastásico (CGM) es una condición que a la fecha no tiene cura. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CGM, tratados con quimioterapia, es menos de 12 meses. En el contexto de EsSalud, los pacientes con CGM, suelen recibir, como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, regímenes de quimioterapia a base de platino (i.e., cisplatino u oxaliplatino) más una fluoropirimidina (i.e., fluorouracilo). No obstante, el IETSI-EsSalud ha recibido una solicitud de evaluación de eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia, como una alternativa terapéutica al uso de quimioterapia sola, para aquellos pacientes cuyos tumores tienen sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Se propone esta evaluación ya que algunos de los especialistas de la institución consideran que la adición de trastuzumab al esquema de quimioterapia podría ser de beneficio, en términos de sobrevida global (SG) y calidad de vida, para dicha población en particular. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y GPC; incluyendo el Scottish Medicines Consortium, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer gástrico como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del Registro administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y el International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo), en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo), en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ e SISH o FISH positivo, o IHC 3+), y no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.  La evidencia clave para evaluar el uso de trastuzumab en combinación con quimioterapia (capecitabina o fluorouracilo más cisplatino) en la población de interés proviene de ToGA, un ECA internacional, de fase III y de etiqueta abierta. Los resultados de ToGA mostraron una mayor SG con trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola tanto en la población total del estudio (2.7 meses adicionales; HR 0∙74; IC 95% 0.60 - 0.91; p=0.0046) como en el subgrupo de pacientes con sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ y FISH positivo, o IHC 3+) (4.2 meses adicionales; HR 0.65; IC 95% 0.51 - 0.83; no se reporta el valor de p). Los resultados de calidad de vida y seguridad solo se reportaron para la población total del estudio. Estos mostraron ausencia de diferencia estadística en el cambio medio en la puntuación del GHS entre trastuzumab más quimioterapia y la quimioterapia sola, y una mayor proporción de EA serios con trastuzumab más quimioterapia (32% versus 28%, en el estudio ToGA, y 36% versus 28%, p=0.0354, en ClinicalTrials.gov), incluyendo una mayor tasa de eventos de disfunción cardíaca (5% versus 1%, p=0.0120, en el estudio ToGA). En cuanto a la calidad de la evidencia del estudio ToGA, se resaltan las siguientes limitaciones: i) Los resultados del análisis de SG corresponden a un segundo análisis interino con el 75% de los eventos requeridos para el análisis final. Al respecto, debe mencionarse que existe evidencia que indica que los análisis interinos o de estudios truncados sobrestiman el efecto del tratamiento en aproximadamente un 30% con respecto a los análisis finales o de estudios a término, independientemente del ajuste de desgaste del alga. ii) Los resultados de SG para el subgrupo con sobreexpresión de HER2 no fueron pre-planificados. En ese sentido, hubo incertidumbre sobre si los resultados reportados fueron consecuencia de las múltiples comparaciones realizadas en el estudio, lo que puede llevar al hallazgo de significancia estadística por mero azar. Además, dado que en el proceso de aleatorización no se estratificó según el estado de sobreexpresión de HER-2, hubo incertidumbre con respecto al balance de las características basales entre los grupos del estudio, lo que puede llevar al hallazgo de resultados espurios como consecuencia de la introducción de varios factores de confusión. iii) El estudio tuvo un diseño de etiqueta abierta, en donde tanto los participantes como los investigadores tenían conocimiento del tratamiento asignado. Esto aumenta el riesgo de sesgo de detección que podría favorecer al fármaco de interés, especialmente si se evalúan desenlaces subjetivos, como la calidad de vida. iv) Los análisis estadísticos no se realizaron en la población por intención de tratar. Además, en los análisis de subgrupos, algunos participantes fueron excluidos debido a falta de datos de laboratorio. Esto reduce la certeza de las estimaciones reportadas. v) El estudio fue patrocinado por la compañía farmacéutica que produce trastuzumab, lo que aumenta el riesgo de reporte de resultados que favorecen el fármaco bajo evaluación. Con todo lo mencionado previamente se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola en la población de interés, pues la evidencia del ensayo ToGA tiene serias limitaciones que no permiten identificar una ganancia neta en la SG con trastuzumab y, por el contrario, muestra una mayor tasa de eventos adversos serios asociados al uso de este medicamento. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de trastuzumab más quimioterapia (a base de platino más una fluoropirimidina) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.

Trastuzumab subcutáneo en el tratamiento cáncer de mama HER2 positivo / Subcutaneous Trastuzumab in the Treatment of HER2 Positive Breast Cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es una enfermedad causada por la multiplicación anormal de las células de la mama que forman un tumor maligno, como consecuencia de diferentes factores de riesgo y de estilos de vida, así como también de una carga genética que predispone a la mujer a enfermar o no. En Argentina, según las estimaciones de incidencia del Observatorio Global de Cáncer de la Organización Mundial de la Salud, el cáncer de mama es el de mayor magnitud en cuanto a ocurrencia, con un volumen de más de 21.000 casos al año (representa el 17% de todos los tumores malignos y casi un tercio de los cánceres femeninos), donde se estima que entre un 15 al 20% de los cánceres de mama avanzados, definido como metastásico o localmente avanzado irresecable, presentan sobreexpresión o amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2).DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). OBJETIVO: El objetivo del presente informe será evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de trastuzumab subcutáneo, en comparación con la formulación endovenosa. METODOLOGÍA: Con el fin de responder las preguntas de investigación se buscó en los sitios Pubmed, Lilacs, BRISA/REDETSA, CRD, y Cochrane, así como buscadores genéricos de internet; también se consultaron los documentos del Instituto Nacional del Cáncer para obtener una correcta perspectiva de la problemática en nuestro país. RESULTADOS: Mediante la estrategia de búsqueda propuesta se hallaron 19 estudios, que luego de descartar estúdios que no cumplían los criterios de selección, se seleccionaron finalmente cinco revisiones y diez ensayos clínicos. CONCLUSIONES: El tratamiento con trastuzumab ha demostrado claros resultados en indicadores clínicos relevantes para combatir el cáncer de mama metastásico y precoz, en combinación con otros esquemas terapéuticos. La evidencia evaluada permite además establecer que trastuzumab SC es una formulación que presenta los mismos beneficios que la forma EV en relación a sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad para el tratamiento del cáncer de mama temprano y avanzado. La formulación presenta un costo adicional de impacto considerable respecto al uso de fármacos biosimilares de trastuzumab utilizados en el país, aunque la vía de administración ofrecería beneficios em cuanto a la comodidad y facilidad de aplicación.

Trastuzumab para el tratamiento de cáncer de mama HER2+ metastásico / Trastuzumab for the treatment of HER2 + breast cancer metastatic

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y es pecialistas de la siguiente manera, P: pacientes adultas con cáncer de mama HER2+ metastásico; I: Trastuzumab + quimioterapia; C: Quimioterapia sola o Trastuzumab + pertuzumab + quimioterapia; O: Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico El cáncer de mama es una enfermedad en la cual se forman células malignas en los tejidos de la mama, las cuales pueden diseminarse a través de la sangre o de los vasos linfáticos y llegar a otras partes del cuerpo formando metástasis. En Perú, es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres (19,5%) y el sexto tipo de cáncer más letal en la población general. La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) ocurre en 20% a 30% de casos y se asocia con un tumor más agresivo, con mayor tasa de recurrencia y mayor mortalidad. Aunque el cáncer de mama metastásico sigue siendo incurable, la terapia se dirige a la prolongar la supervivencia y mantener la calidad de vida. B. Tecnología sanitaria Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que inhibe la proliferación de células humanas tumorales que sobreexpresan HER2. Se indica una dosis inicial de 4 mg/kg, seguida de dosis semanales de 2 mg/kg hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las reacciones adversas más comunes son fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, infección, insuficiencia cardíaca congestiva, insomnio, tos y erupción cutánea. Trastuzumab cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde 1998. En Perú, cuenta con tres registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama HER2+ metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó tres RS, siete GPC y dos ETS que respondieron a la pregunta de interés. CONCLUSIONES: Trastuzumab + quimioterapia basada en taxanos mejoró significativamente la sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta parcial o completa en mujeres con cáncer de mama HER2+ metastásico, en comparación con solo taxano. Trastuzumab + quimioterapia combinada (dupleta) mejoró significativamente la sobrevida libre de progresión y sobrevida global en comparación con quimioterapia de un solo agente, aunque incrementó el riesgo de trombocitopenia de grado 3 o 4. Trastuzumab + pertuzumab + taxano mejoró significativamente la sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta parcial o completa en comparación con trastuzumab más taxano, sin incrementar el riesgo de eventos adversos hematológicos de grado 3 o 4, reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor a 10%, o eventos adversos cardiacos. Las cinco GPC de publicación más reciente coinciden en recomendar el bloqueo dual con trastuzumab + pertuzumab + taxano como régimen estándar o de preferencia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo, mientras la restante fue considerada como nivel de confianza alto. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío grandemente entre 57,1% y 82,1%.

Pertuzumab en el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo: evaluación económica / Pertuzumab in the treatment of HER2 positive metastatic breast cancer: economic evaluation

INTRODUCCIÓN: En Argentina, el cáncer de mama es la primera causa de muerte e incidencia por tumores en mujeres, se estima que anualmente se producen 19.000 nuevos casos (Globocan; 2012) y 5600 (DEIS, 2015) mujeres mueren a causa del cáncer de mama. La Guía de Práctica Clínica del Instituto Nacional del Cáncer, estipula "El tratamiento estándar en estadios mestastásicos consiste en terapia hormonal, terapias target y quimioterapia. La elección de cada una de ellas, su combinación, esquemas, duración o secuencia depende de las características patológicas del tumor, la sobre-expresión de la proteína HER2neu (tumores HER2 positivos) y estatus de receptor hormonal; de las características clínicas del tumor, extensión de enfermedad, patrón de enfermedad metastásica y tasa de crecimiento; exposición a terapias previas; co-morbilidades; consideraciones sobre calidad de vida (especialmente relacionados a efectos no deseados de la quimioterapia); las preferencias de la paciente; edad y estado funcional de la misma." (Díaz C, Ismael J, Pesce V; 2015). Se estima que entre el 10 al 30 % de todos los cánceres de mama tienen una amplificación genética y/o sobreexpresión del factor de crecimiento de la proteína HER2neu y, la adecuada caracterización del tumor respecto a la misma, constituye una de las variables principales para la elección del tratamiento por ser un factor predictivo, para las terapias dirigidas, y un factor pronóstico, las pacientes que presentan una sobreexposición del HER2neu tienen peores resultados a largo plazo. OBJETIVO: Evaluar la relación de costo-efectividad de la utilización de Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y Docetaxel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico desde la perspectiva del sistema público de salud en Argentina. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une eficazmente al dominio extracelular del factor de crecimiento epidérmico HER2, bloqueando de esta manera la heterodimerización de este receptor con otras proteínas de la misma familia y combinado con Trastuzumab, inhibidor de la homodimerización, presenta un efecto sinérgico. METODOLOGÍA: Se procedió a diseñar un modelo de Markov con tres estados que simulan el tiempo hasta la progresión del tumor, en cada línea de tratamiento, y el tiempo hasta la muerte en mujeres con cáncer de mama metastasicoHER2 positivo que no habían recibido tratamiento hormonal previamente. Para cada rama del modelo, se compararon los beneficios clínicos, medidos en años de vida, años de vida ajustados por calidad (AVAC) y costos asociados. La cohorte hipotética de pacientes estuvo conformada por 10.000 pacientes, con características basales similares a los observados en los ensayos clínicos, que transitaron durante ciclos mensuales en un horizonte temporal de diez años. RESULTADOS: Los beneficios clínicos, medidos en términos de supervivencia global y sobrevida libre de progresión, simulados en el modelo fueron consistentes con los resultados de los ensayos clínicos y estudios de costo-efectividad disponibles a la fecha. Como se puede observar en la Tabla 7, la utilización de pertuzumab en el tratamiento del cáncer de mama metastásico Her2+ genera un aumento en la media de la esperanza de vida mayor a 16 meses en comparación con Trastuzumab y Docetaxel. En el caso base, el diferencial de la esperanza de vida ajustada por calidad fue de 0,749 AVAC, con un costo adicional de $3.482.401, lo que significa una razón de costo efectividad incremental de $4.651.0912(US$ 272.312) por AVAC. Los resultados de los análisis de sensibilidad sugieren que la utilidad del estado "enfermedad estable", el costo de Pertuzumab y Trastuzumab son los parámetros de mayor efecto en la variabilidad sobre relaciones costo-efectividad incremental. Reducir el costo de Pertuzumab en un 25%, 50% y 75% resultaría en$3.686.421, $ 2.721.750 y $ 1.757.080 por AVAC adicional ganado, respectivamente. DISCUSIÓN: La inclusión de Pertuzumab al tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico HER2-positivotiene como resultado un aumento significativo en la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en una población que, previo a la aparición de las terapias dirigidas anti-her2, tenía una esperanza de vida de 18 meses. El ensayo Cleopatra (Swain et al. 2015) informo una mediana de sobrevida global de 56,5 meses para el grupo de pacientes, con cáncer de mama metastásico Her2+, que recibieron Pertuzumab, Trastuzumab y Docetaxel como primera línea de tratamiento. Este resultado representa un beneficio en supervivencia de 15,7 meses en comparación con el grupo de pacientes que recibió Trastuzumab, Docetaxel y placebo y de más de 2 años en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, desde una perspectiva del financiador en el sistema público de salud, a los precios de comercialización actuales y umbrales de decisión recomendados por la OMS, Pertuzumab tiene una probabilidad nula de ser una estrategia costo-efectiva en comparación con el tratamiento de primera línea habitual, siendo el ratio de costo efectividad de $4.651.091por AVAC ganado adicional. Estos resultados coinciden con las conclusiones de diversos estudios de costo-efectividad que establecen que la combinación de Pertuzumab tiene un 0% de ser una estrategia costo-efectiva en umbrales habituales, incluso en escenarios de precios nulos. La razón principal, por la cual Pertuzumab no sería una estrategia rentable en un contexto de precios nulos, consiste en que al aumentar la supervivencia libre de progresión aumenta el costo del consumo de Trastuzumab, tecnología sanitaria de alto costo patentada por el mismo laboratorio, en una proporción mayor a la ganancia en AVAC a los umbrales recomendados por la OMS. Según los resultados del caso base el costo promedio por paciente aumenta en $3.482.401 y la participación relativa del laboratorio en el costo total permanece relativamente constante (94 % en TD vs 96 % en TDP). Por último, la experiencia del Fondo Nacional de Drogas Oncológicas del Reino Unido pone en evidencia que los análisis de costo efectividad no necesariamente tienen carácter vinculante, sobre la decisión de cobertura y financiación de tecnologías de alto costo y clínicamente eficaces en contextos de final de vida, siendo de suma importancia instrumentar metodologías explicitas de decisión que garanticen el acceso de los pacientes a nuevos tratamientos contra el cáncer bajo acuerdos comerciales de precios responsables y la evaluación de efectividad en un escenario de vida real.

Trastuzumab en combinación con pertuzumab en cáncer de mama / Trastuzumab in combination with pertuzumab in breast cancer

CONTEXTO CLÍNICO: Argentina se encuentra entre los países con mayores tasas de incidencia y mortalidad por tumores malignos de la mama. 1,2 Aproximadamente cada año se diagnostican más de 19.300 casos nuevos y mueren 6.100 mujeres, lo que corresponde a una tasa de incidencia y mortalidad de 71,2 y 19,9 por 100.000 habitantes respectivamente. 2,3 De esta manera el cáncer de mama (CM) constituye la primera causa de mortalidad entre las mujeres. La mayoría de los casos son diagnosticados en estadios localizados, y en esta fase la enfermedad es potencialmente curable. Sin embargo, entre el 5 y 10% de los casos presentan metástasis al momento del diagnóstico, y hasta el 30-40% de las pacientes con enfermedad localizada sufrirá una recaída. Uno de los principales factores que influencian la selección del esquema de tratamiento en cada una de las etapas evolutivas de la enfermedad es la expresión del gen ErbB2. TECNOLOGÍA: Trastuzumab y Pertuzumab son anticuerpos monoclonales recombinantes humanizados (tipo Ig G1) dirigido contra distintos subdominios (II y IV respectivamente) del receptor HER2, capaces de inhibir la dimerización y posterior activación. Aunque ambos administrados en monoterapia inhiben la proliferación de células tumorales humanas en modelos de xenoinjerto que sobre-expresaban HER2, su combinación potencia notablemente la actividad antitumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de trastuzumab en combinación con pertuzumab en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama HER2+. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro ECAs, cinco GPC, dos evaluaciones económicas, una ETS y 28 informes de políticas de cobertura del uso combinado de trastuzumab con pertuzumab en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que la adición de pertuzumab al tratamiento de quimioterapia neoadyuvante con trastuzumab en mujeres con cáncer mama HER2+ incrementaría la tasa de respuesta patológica completa, sin modificar la tasa de recurrencia o mortalidad específica. No existe consenso entre las guías de recomendaciones de las diferentes sociedades científicas y financiadores de salud en cuanto a su recomendación y cobertura en este contexto clínico. Evidencia de moderada calidad sugiere que su utilización dentro del tratamiento adyuvante incrementa levemente la tasa de sobrevida libre de enfermedad invasiva sin modificar la mortalidad, principalmente en aquellos pacientes que presentan metástasis en ganglios axilares. Esta indicación solo ha sido autorizada por la agencia reguladora de los Estados Unidos, no siendo mencionada por las guías de práctica clínica o cubierta por los distintos financiadores de salud contemplados. Evidencia de moderada calidad también sugiere que la adición de pertuzumab como tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer mama avanzado HER2+ incrementa la sobrevida global y libre de progresión junto a la tasa de respuesta global. En este contexto clínico existe consenso entre las guías de práctica clínica y financiadores de salud públicos y privados relevados en contemplar su uso.

Drogas de alto costo en el tratamiento del cáncer de mama metastásico: recomendaciones basadas en evidencia / High-cost drugs in the treatment of metastatic breast cancer: recommendations based on evidence

INTRODUCCIÓN: Las enfermedades no transmisibles (ENT) son en la actualidad la principal causa de mortalidade mundial. De los 57 millones de defunciones que se produjeron en 2008 en todo el mundo, 36 millones ­casi las dos terceras partes- se debieron a ENT, principalmente enfermidades cardiovasculares, cáncer, diabetes y enfermedades pulmonares crónicas. El cáncer, como segunda causa de estas defunciones, fue responsable de 7.6 millones de muertes - más de las dos terceras partes de las cuales ocurrieron en países de ingresos bajos y medios. En Argentina, las ENT son responsables de más del 60% del total de las defunciones que se producen anualmente en el país, 20% de las cuales corresponden a tumores. Esto representa aproximadamente 60.000 muertes por año, de las cuales más del 90% se produce en personas mayores de 44 años de edad. En el año 2012 murieron por cáncer casi 62000 hombres y mujeres en Argentina. La región Centro, al ser la más poblada, registró más del 70% de estas defunciones. El cáncer de pulmón se observa en primer lugar de importancia en todas las regiones menos en Cuyo en la que encontramos el câncer de mama. Le siguen en orden de frecuencia el cáncer colorrectal y el de mama. En mujeres, la mayor mortalidad por cáncer se debe al cáncer de mama con una TEM de 18.0 por 100000 mujeres, constituyendo la primera causa de mortalidad por cáncer para el sexo femenino. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA: La denominación cáncer de mama avanzado incluye a la enfermedad localmente avanzada y metastásica. Progresivamente se detectan cánceres en estadíos más precoces, no obstante cerca de un 5% de ellos serán metastásicos desde el inicio. Adicionalmente cerca de un 30% de las pacientes con estadios localizados, desarrollarán metástasis en algún momento de la evolución de la enfermedad. Aproximadamente entre 10 a 30% de todos los cánceres de mama tienen amplificación génica o sobreexpresión (o ambos) del receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2 (HER2), perteneciente a una familia de receptores transmembrana. La sobreexpresión o amplificación resulta en un fenotipo tumoral más agresivo con peor pronóstico. A la vez que constituye un fator predictivo de respuesta a la terapia dirigida contra este receptor. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue entre 2014 hasta 2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Epistemonikos, The Cochrane library, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos membros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodologia clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. TECNOLOGÍA: PALBOCICLIB. La ciclina D1 y las ciclinas dependendientes de quinasas (CDKs) 4 y 6 forman parte de múltiples vías de señalización que conducen a la proliferación celular. A través de la inhibición de CDKs 4/6, Palbociclib, de administración oral, reduce la proliferación celular bloqueando la progresión de las fases G1 a S del ciclo celular al inhibir la fosforilación de la proteína del retinoblastoma. CONCLUSIONES FINALES: Se llegó a acuerdo en los puntos de controvérsia planteados y se confeccionó el algoritmo terapéutico propuesto.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer gástrico / Scientific evaluation report on the available evidence: gastric cancer

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. El cáncer gástrico corresponde generalmente a un adenocarcinoma. Se identifican dos tipos histológicos principales, con características epidemiológicas, clínicas, anátomo-patológicas y pronósticas distintas: un tipo de cáncer gástrico Intestinal que se desarrolla en la mucosa con metaplasia intestinal y otro difuso, que se origina en la mucosa gástrica propiamente tal. El primero predomina en personas de más edad, mayoritariamente en el sexo masculino y sería más frecuente en zonas de alto riesgo (epidémico). En cambio, el difuso se presenta en sujetos más jóvenes, la proporción entre hombres y mujeres es similar y sería más frecuente en zonas de bajo riesgo (endémico). El cáncer gástrico avanzado se considera una enfermedad de mal pronóstico. Chile se cuenta entre los países con las tasas de incidencia más altas, junto a Japón, Costa Rica y Singapur. Con relación a la mortalidad, en Chile el cáncer gástrico constituye la primera causa en hombres y tercera causa en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que se une de manera selectiva al receptor de HER2. Este receptor está presente en grandes cantidades en la superficie de algunas células cancerosas, estimulando su crecimiento. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se identificaron 3 ensayos aleatorizados que evaluaron el efecto de Trastuzumab en comparación a no usar, en persona con Adenocarcinoma gástrico irresecable o metastásico. De acuerdo con esta evidencia el uso de Trastuzumab con quimioterapia en primera línea en cáncer gástrico, disminuye la mortalidad con una certeza en la evidencia alta y podría no aumentar los efectos adversos grado 3 y 4. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Alternativas farmacológicas: Dependiendo de la actividad y el avance de la enfermedad, algunas guías han recomendado el uso de quimioterapia y de terapia dirigidas (Trastuzumab). Radioterapia: Dependiendo de la actividad y el avance de la enfermedad, es posible utilizar radioterapia en combinación o no con quimioterapia, antes y/o después de cirugía. Cirugía: Dependiendo del tipo y la etapa de cáncer gástrico, se podría practicar cirugía para remover el cáncer o parte de este. Entre los tipos de cirugía que se utilizan se encuentra: resección endoscópica (cáncer en etapas tempranas), gastrectomía parcial o total y cirugía paliativa para el cáncer irresecable. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 9 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2014 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Pertuzumabe para o tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento associado ao trastuzumabe e docetaxel / Pertuzumab for the treatment of metastatic HER2-positive breast cancer in first-line treatment associated with trastuzumab and docetaxel

CONTEXTO: O câncer de mama é o câncer mais incidente nas mulheres no mundo e sua incidência tem crescido devido ao aumento da expectativa de vida, urbanização e adoção de determinados estilos de vida, como modificações na dieta e na atividade física. O câncer de mama tem seu comportamento e tratamento definidos pela localização, idade de apresentação e estadiamento. Os fatores de risco levam em consideração critérios histopatológicos, biológicos e, mais recentemente, moleculares e genéticos. As implicações prognósticas desse câncer têm relação com o status de receptores - estrogênio, progesterona e o Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico do Tipo 2 (HER2). De 15 a 20% dos casos de câncer de mama apresentam superexpressão da proteína HER2, codificada pelo gene ERBB2, que é a condição de pior prognóstico, já que confere à célula tumoral comportamento agressivo com aumento do crescimento e proliferação, maior capacidade invasiva e de metastatização. A sobrevida média após o diagnóstico deste tipo de câncer varia de 18 a 24 meses, mas pode ser 50% menor para pacientes com superexpressão de HER2. A definição de câncer de mama metastático inclui a presença da doença que acomete outros sítios além da mama, da parede torácica e das cadeias regionais de drenagem linfática. A sua disseminação pode ocorrer através da via linfática, sanguínea ou por extensão direta do tumor. Em mulheres com câncer de mama metastático HER2-positivo, o tratamento objetiva a melhora da qualidade de vida e o prolongamento da sobrevida, usando terapias que incluem quimioterapia (QT), hormonioterapia, além de medicações alvo. TECNOLOGIA: Pertuzumabe associado ao trastuzumabe em quimioterapia. INDICAÇÃO: Câncer de mama metastático HER2+ PERGUNTA: O uso de pertuzumabe associado ao trastuzumabe e à quimioterapia já oferecida pelo SUS é eficaz, seguro e custo-efetivo para a primeira linha de tratamento de pacientes com câncer de mama metastático HER2+ comparado às terapias atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Apenas um ensaio clínico de fase III publicado avaliou o uso do pertuzumabe associado ao trastuzumabe e docetaxel para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático HER2+. O estudo indica que a associação possibilita uma sobrevida global (SG) de 56,5 meses e que a introdução do pertuzumabe ao tratamento feito com trastuzumabe e docetaxel possibilita um aumento de SG de 15,7 meses. O perfil de segurança apresenta-se similar ao da associação de docetaxel e trastuzumabe. O uso de trastuzumabe + QT foi associado a uma melhora na SG em relação à QT sozinha. Estudos que utilizaram taxanos (docetaxel ou paclitaxel) como QT associados ou não ao trastuzumabe também demonstram melhora na SG com a associação do trastuzumabe. O perfil de efeitos adversos do trastuzumabe preocupa pelo aumento no risco de eventos cardíacos graves. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Ambos os demandantes apresentaram dados de razão de custoefetividade incremental que, quando utilizados com um horizonte temporal adequado, de aproximadamente 10 anos, indicam que a associação pertuzumabe, trastuzumabe e docetaxel não é custo-efetiva para o tratamento de pacientes no SUS, mesmo quando utilizado o limiar muito elevado de três vezes o PIB per capita proposto (SBOC: R$ 343.151,78 /ano de vida extra no cenário-base e R$ 150.124,40 /ano de vida extra para a avaliação adotando os descontos negociados com o fabricante; Roche: R$ 260.440,00 /ano de vida extra num horizonte temporal de 10 anos). IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Ambos os demandantes apresentaram valores de impacto orçamentário para a introdução do medicamento no SUS; variando de 534 milhões de reais no estudo da SBOC para 885 milhões no estudo da Roche em cinco anos. O estudo da Roche, no entanto, calcula um cenário alternativo no qual o impacto orçamentário, descontando os custos relacionados à judicialização da saúde, seria de 201 milhões de reais em cinco anos. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e o Haute Autorité de Santé (HAS) da França recomendam o uso do pertuzumabe em combinação com o trastuzumabe e docetaxel para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático. O Pan-Canadian Oncology Drug Review (PCO) do Canadá recomenda o financiamento do pertuzumabe associado ao trastuzumabe e taxano, desde que os preços dos medicamentos fossem ajustados a um limiar de custo-efetividade aceitável. Já o Scottish Medicines Consortium (SMC) da Escócia e o National Centre for Pharmacoeconomics (NCP) da Irlanda não recomendam o uso do pertuzumabe. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A associação do pertuzumabe ao trastuzumabe e docetaxel para o tratamento de mulheres com câncer de mama metastático HER2+ com IHQ 3+ ou FISH+ foi considerada eficaz e segura. As avaliações econômicas indicam que o medicamento não é custo-efetivo quando comparado à quimioterapia no Brasil. A análise de impacto orçamentário indica a necessidade de investimentos de altos valores. O alto preço de venda do pertuzumabe é o principal parâmetro que influencia desfavoravelmente a relação de custo-efetividade da associação. A negociação de preços com o fabricante poderia ser uma alternativa no sentido de possibilitar o acesso ao medicamento pelos pacientes do SUS. Nenhum dos demandantes incluiu nas suas análises uma avaliação de custo de oportunidade. Essa avaliação é de extrema importância, pois poderia indicar qual o melhor emprego dos investimentos financeiros em vistas aos benefícios para a população, a incorporação da nova tecnologia terapêutica ou ações alternativas como, por exemplo, a melhora do diagnóstico precoce do câncer de mama. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Na discussão entre os membros do Plenário foram considerados os seguintes pontos: a maioria dos pacientes no principal estudo apresentado era virgem de tratamento com trastuzumabe; o perfil dos pacientes incluídos no estudo é diferente do perfil dos pacientes na vida real; a incorporação do pertuzumabe não se mostrou custo-efetiva e com grande impacto orçamentário ao sistema de saúde. Assim, os membros do Plenário da CONITEC, em sua 53ª reunião ordinária recomendaram que a matéria fosse enviada à Consulta Pública com manifestação preliminar não favorável à incorporação do pertuzumabe associado ao trastuzumabe e docetaxel no tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento. CONSULTA PÚBLICA: Na consulta pública do relatório de recomendação inicial do pertuzumabe foram recebidas 208 contribuições técnico-científicas e 427 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria discordante da recomendação inicial da CONITEC. O demandante apresentou análise estratificada do estudo pivotal do pertuzumabe, mostrando os resultados separadamente para as pacientes com metástases visceral e não visceral; as pacientes com metástase visceral representaram 80% do total da população do estudo e tiveram mediana de sobrevida de 20,8 meses. Além disso, o demandante apresentou sua proposta de transferência de tecnologia para a produção do pertuzumabe no Brasil, aceita pelo Ministério da Saúde. Os membros do Plenário discutiram que as pacientes que mais se beneficiariam da incorporação do pertuzumabe seriam as pacientes com metástases viscerais, que apresentam doença mais grave e que, portanto o medicamento deveria ser incorporado para esse subgrupo de pacientes. O Plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para retificar sua recomendação inicial, desde que haja negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento e propôs que o preço máximo permitido para a incorporação do pertuzumabe fosse baseado no valor terapêutico pago pela adição do trastuzumabe à terapia padrão. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC deliberaram por recomendar a incorporação no SUS do pertuzumabe para tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento, conforme estabelecido pelas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Ministério da Saúde e condicionado à negociação de preço. DECISÃO: Incorporado pertuzumabe no tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento, segundo Portaria SCTIE/MS nº 57, de 4 de dezembro de 2017. (AU)

Trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama HER2-positivometastático em primeira linhade tratamento / Trastuzumab for the treatment of HER2-positivometastatic breast cancer in first-line treatment

CONTEXTO: O câncer de mama é o câncer mais comum em mulheres no Brasil. Em estádio avançado é considerado uma doença incurável. Estima-se que 25% a 30% dos tumores superexpressam o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER-2), o que impacta negativamente no prognóstico. O SUS fornece trastuzumabe, um anticorpo monoclonal que bloqueia HER-2 para câncer de mama inicial e estádio III em associação a outro quimioterápico ou em monoterapia. TECNOLOGIA: Trastuzumabe. INDICAÇÃO: Câncer de mama metastático. PERGUNTA: O trastuzumabe em associação à quimioterapia disponível no SUS é eficaz e seguro no tratamento de câncer de mama metastático em comparação às opções disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi elaborado um Parecer Técnico-Científico segundo as Diretrizes do Ministério da Saúde. Após busca ampla da literatura, foram incluídos seis estudos, quatro sobre trastuzumabe em primeira linha de tratamento para mulheres que nunca utilizaram trastuzumabe, e dois sobre a continuação do trastuzumabe após a progressão da doença metastática (segunda linha de tratamento da doença metastática). A avaliação do risco de viés mostrou qualidade moderada - ressalta-se que todos os estudos foram abertos. A análise conjunta dos resultados mostrou benefício do trastuzumabe em primeira linha para sobrevida global (HR = 0,79; IC95% 0,67 a 0,94; I2 = 0%, p= 0,86) e sobrevida livre de progressão (HR = 0,56; IC95% 0,48 a 0,64; I2 =0%, p=0,53). Para trastuzumabe em segunda linha foi observado benefício em sobrevida livre de progressão (HR= 0,72; IC95% 0,59 a 0,88; I2 = 0%, p= 0,72). Em ambos os cenários, primeira e segunda linhas, as participantes que utilizaram trastuzumabe apresentaram mais eventos adversos e eventos adversos graves - destaca-se o risco três vezes maior de eventos adversos cardíacos graves para trastuzumabe na análise conjunta dos estudos que o avaliaram em primeira linha (RR = 3,3 com IC95% 1,52 a 7,29; I 2 =0%, p=0,39). Nos poucos estudos que avaliaram a qualidade de vida não foi observada diferença entre as participantes que utilizaram trastuzumabe e as que não utilizaram - vale ressaltar que todos os estudos foram abertos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O custo total estimado para o tratamento com docetaxel foi de R$ 56.560,00 com uma efetividade associada de 0,9 AVAQ. Para a associação, o custo total de tratamento foi de R$ 116.384,00 com uma efetividade associada de 1,25 AVAQ. A razão de custo-efetividade incremental (ICER) foi de R$ 172.460,00/AVAQ. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Em cinco anos o impacto orçamentário incremental seria de R$ 404.452.815,84. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O trastuzumabe é fornecido para o tratamento de câncer de mama metastático no Reino Unido, Austrália, Espanha e Canadá. DISCUSSÃO: A razão de custo-efetividade incremental foi de R$171.486,00/AVAQ. Dessa forma, o tratamento com trastuzumabe não seria custo-efetivo sobre um limiar de três PIB/capita. Um ponto importante que não foi respondido pela literatura é a avaliação do uso de trastuzumabe no contexto metastático por mulheres que utilizaram esse medicamento para doença inicial ou estádio III, para as quais o SUS já fornece o anticorpo. Considerando o benefício adicional de 0,35 AVAQ em quatro anos, foi calculado que o valor do trastuzumabe para câncer de mama seria de R$ 626,32, o que contrasta com o custo estimado do trastuzumabe com compartilhamento de dose sem perda (R$ 3.533,57), considerado na análise de custo-efetividade, e com 20% de perda (R$ 4.299,18). O PTC conclui seu parecer com uma recomendação fraca a favor da tecnologia. RECOMENDAÇÃO: Os membros do Plenário discutiram a necessidade de se estabelecer critérios bem definidos de inclusão de pacientes, em Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas, além de negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento. Ressaltaram também que a ampliação do diagnóstico precoce do câncer de mama seria uma alternativa muito mais custoefetiva. Foi mencionado ainda que existe Parceria para o Desenvolvimento Produtivo (PDP) para o transtuzumabe e que o medicamento já se encontra incorporado no SUS para as pacientes com câncer de mama inicial e localmente avançado. A partir do exposto, os membros do Plenário da CONITEC, em sua 53ª reunião ordinária, no dia 8 de março de 2017, recomendaram que a matéria fosse enviada à Consulta Pública com manifestação preliminar favorável à incorporação do trastuzumabe para tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento conforme Diretrizes Terapêuticas e Diagnósticas e mediante negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento. CONSULTA PÚBLICA: Realizada entre os dias 12/04/2017 e 02/05/2017, a Consulta Pública n° 13 recebeu 73 contribuições técnico-científicas e 383 contribuições de experiência ou opinião. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário, no dia 08/06/2017, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. DECISÃO: Incorporar o trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 29, publicada no DOU nº 148, do dia 03 de agosto de 2017, seção 1, pág. 114.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo sin terapia sistémica previa / Efficacy and safety of the use of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for the treatment of patients with HER 2 positive metastatic breast cancer without prior systemic therapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación a trastuzumab y docetaxel (P+T+D), para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previa para enfermedad metastásica. A nivel mundial, el cáncer de mama es el tipo de neoplasia maligna diagnosticado con mayor frecuencia, así en el 2012 se presentaron aproximadamente 1.7 millones de nuevos casos. En Perú, según el reporte de vigilancia epidemiológica de cáncer, del total de casos reportados entre el 2006 y el 2011, el cáncer de mama fue el tercero más frecuente. Adicionalmente, en relación al cáncer de mama metastásico, se estima que alrededor del 5% de mujeres presentarán enfermedad metastásica al debut, mientras que el 30% de mujeres que no presentan dicha enfermedad metastásica desarrollaran metástasis distantes en el transcurso de su vida. Asimismo, aproximadamente el 25% de los casos de cáncer de mama son HER2 positivo, el cual representa un fenotipo agresivo. El estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, temprano, localmente avanzando, y metastásico; incluye el uso de trastuzumab ya sea en monoterapia o en combinación con quimioterapia. A pesar del probado efecto de trastuzumab, la mayoría de pacientes desarrolla resistencia e inclusive algunos de estos pacientes presentan resistencia primaria al tratamiento con este medicamento. Por lo tanto, surge la necesidad de evaluar nuevas tecnologías desarrolladas a mejorar la eficacia de trastuzumab, tales como la adición de pertuzumab. Pertuzumab, es un anticuerpo monoclonal, que al igual que trastuzumab, también se une a HER2, pero a un epítopo distinto, complementado el mecanismo de acción de trastuzumab. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Las siguientes fuentes fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible que responda adecuadamente la pregunta PICO de esta evaluación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta diciembre 2016 que sustente el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previa, según la pregunta PICO establecida. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta diciembre 2016 en relación al uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo como una alternativa de tratamiento de primera línea más eficaz y segura que trastuzumab en combinación con docetaxel. En la actualidad el petitorio farmacológico de EsSalud incluye el uso de trastuzumab y docetaxel como alternativas de tratamiento para el cáncer de mama HER2 positivo; los cuales que han probado ser eficaces y presentar perfiles de toxicidad aceptables para el tratamiento de dicha condición. Sin embargo, la mayoría de pacientes desarrolla resistencia e inclusive algunos de dichos pacientes presentan resistencia primaria al tratamiento con trastuzumab. Por lo tanto, surge la necesidad de evaluar nuevas tecnologías desarrolladas a mejorar la eficacia de trastuzumab, tales como la adición de pertuzumab. A la fecha existe un ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego (CLEOPATRA) que supone la mejor evidencia disponible en relación a la pregunta PICO de interés, ayudando a responderla de manera precisa. Este ensayo se considera de alta calidad y ha demostrado importantes diferencias en desenlaces duros como sobrevida global, observándose diferencias de hasta 16 meses de sobrevida. Adicionalmente, no se ha encontrado diferencias significativas en relación a la calidad de vida o eventos adversos, denotando un perfil de toxicidad bastante similar al de trastuzumab en combinación con docetaxel. No obstante, debido al elevado costo de la adición de pertuzumab al tratamiento combinado de trastuzumab y docetaxel, se debe realizar un análisis farmacoeconómico para así poder conocer si este medicamento es costo-efectivo para el sistema de salud de EsSalud, con la finalidad de reevaluar la aprobación de este medicamento al finalizar el periodo de vigencia del presente dictamen preliminar. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba por el periodo de dos años a partir de la fecha de publicación del presente dictamen preliminar, el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin tratamiento sistémico previo.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer gástrico / Scientific evaluation report based on available evidence: gastric cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer gástrico corresponde generalmente a un adenocarcinoma. Se identifican dos tipos histológicos principales, con características epidemiológicas, clínicas, anátomo-patológicas y pronósticas distintas: un tipo de cáncer gástrico Intestinal que se desarrolla en la mucosa con metaplasia intestinal y otro difuso, que se origina en la mucosa gástrica propiamente tal. El primero predomina en personas de más edad, mayoritariamente en el sexo masculino y sería más frecuente en zonas de alto riesgo (epidémico). En cambio, el difuso se presenta en sujetos más jóvenes, la proporción entre hombres y mujeres es similar y sería más frecuente en zonas de bajo riesgo (endémico). El cáncer gástrico avanzado se considera una enfermedad de mal pronóstico. Chile se cuenta entre los países con las tasas de incidencia más altas, junto a Japón, Costa Rica y Singapur. Con relación a la mortalidad, en Chile el cáncer gástrico constituye la primera causa en hombres y tercera causa en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Trastuzumab y Ramucirumab. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Trastuzumab adicionado a la quimioterapia de primera línea para el cáncer gástrico o gastroesofágico avanzado: -Trastuzumab disminuye la mortalidad. -La adición de trastuzumab podría no aumentar los efectos adversos grado 3 y 4, pero la certeza de la evidencia es baja. Ramucirumab agregado a la quimioterapia de segunda línea para el cáncer gástrico avanzado: -Ramucirumab disminuye la mortalidad. -Ramucirumab probablemente aumenta los efectos adversos. ANÁLISIS ECONÓMICO: En el caso de Trastuzumab, la evidencia de evaluaciones encontradas concluye que la tasa de costo efectividad observada se encuentra por debajo de los umbrales o que no es costo efectivo. Por su parte, Ramucirumab es menos costo-efectivo que otros esquemas como paclitaxel o irinotecan. Para ambos medicamentos no se encontraron políticas de cobertura en países de América Latina para las condiciones de salud en evaluación. En contraste, la mayoría de los países de altos ingresos consultados brindan cobertura para el trastuzumab en cáncer de estómago metastásico HER2 positivo y algunos financiadores públicos europeos y norteamericanos públicos y privados brindan cobertura de ramucirumab para dicha indicación. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de $MM 1.249 (Trastuzumab) y $MM 5.525 (Ramucirumab). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28 del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer gástrico / Scientific evaluation report on the available evidence: gastric cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer gástrico corresponde generalmente a un adenocarcinoma. Se identifican dos tipos histológicos principales, con características epidemiológicas, clínicas, anátomo-patológicas y pronósticas distintas: un tipo de cáncer gástrico Intestinal que se desarrolla en la mucosa con metaplasia intestinal y otro difuso, que se origina en la mucosa gástrica propiamente tal. El primero predomina en personas de más edad, mayoritariamente en el sexo masculino y sería más frecuente en zonas de alto riesgo (epidémico). En cambio, el difuso se presenta en sujetos más jóvenes, la proporción entre hombres y mujeres es similar y sería más frecuente en zonas de bajo riesgo (endémico). El cáncer gástrico avanzado se considera una enfermedad de mal pronóstico. Chile se cuenta entre los países con las tasas de incidencia más altas, junto a Japón, Costa Rica y Singapur. Con relación a la mortalidad, en Chile el cáncer gástrico constituye la primera causa en hombres y tercera causa en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Trastuzumab: Trastuzumab cuenta con registro del ISP. En combinación con capecitabina o 5-fluoracilo y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastásico, HER2-positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para metástasis. Trastuzumab (Herceptin®): debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores sobreexpresen HER2, definida por IHQ2+ y confirmada por un resultado SISH o FISH o por un resultado IHQ3+. Se deben emplear métodos de valoración exactos y validados. Ramucirumab: Ramucirumab cuenta con registro en ISP e indicación como monoterapia, o combinado con paclitaxel, para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico o con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica avanzado o metastásico, con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia previa con fluoropirimidina o platino. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Trastuzumab adicionado a la quimioterapia de primera línea para el cáncer gástrico o gastroesofágico avanzado: Trastuzumab disminuye la mortalidad; La adición de trastuzumab podría no aumentar los efectos adversos grado 3 y 4, pero la certeza de la evidencia es baja. Ramucirumab agregado a la quimioterapia de segunda línea para el cáncer gástrico avanzado: Ramucirumab disminuye la mortalidad; Ramucirumab probablemente aumenta los efectos adversos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Alternativas farmacológicas: Dependiendo de la actividad y el avance de la enfermedad, algunas guías han recomendado el uso de quimioterapia y de terapia dirigidas (Trastuzumab y Ramucirumab). Radioterapia: Dependiendo de la actividad y el avance de la enfermedad, es posible utilizar radioterapia en combinación o no con quimioterapia, antes y/o después de cirugía. Cirugía: Dependiendo del tipo y la etapa de cáncer gástrico, se podría practicar cirugía para remover el cáncer o parte de este. Entre los tipos de cirugía que se utilizan se encuentra: resección endoscópica (cáncer en etapas tempranas), gastrectomía parcial o total y cirugía paliativa para el cáncer irresecable. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 9 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2014 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28 del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Asociación Trastuzumab + Emtansine (T-DM1) para tratamiento del cáncer de mama Her-2 positivo en estadío metastásico, refractario a quimioterapia de primeras líneas incluyendo Trastuzumab y un Taxano / Trastuzumab + Emtansine (T-DM1) for treatment of metastatic HER-2 positive breast cancer, refractory to first line chemotherapy including Trastuzumab and a Taxane

En enero de 2014 se recibe en el Comité Provincial de Medicamentos y Biotecnología un pedido de incorporación de la asociación Trastuzumab + Emtansine (T-DM1) para una paciente con cáncer de mama Her-2 positivo que progresó pese a recibir tratamiento quimioterápico con antraciclinas y vinorelbine. Se diagnosticaron metástasis pulmonares por lo que recibió docetaxel y Trastuzumab presentando progresión y toxicidad. El servicio de oncología solicita Lapatinib + Capecitabine al Comité de Medicamentos del Hospital Provincial Neuquén. El mismo rechaza la incorporación de Lapatinib en base a un informe de ETS donde se concluía que en los estudios controlados y randomizados publicados no se demuestra que el Lapatinib modifique la sobrevida global de las pacientes con éstas características (Informe de ETS Lapatinib Comité de Medicamentos, Neuquén 2011). La paciente comienza a recibir Capecitabine y su oncólogo solicita T-DM1 (asociación de Trastuzumab + Emtansine). El Comité de Medicamentos del HPN rechaza inicialmente la incorporación en base a un desfavorable perfil de costobeneficio y solicita la evaluación por el Comité Provincial. En el subsector público de salud de Neuquén los medicamentos que son cubiertos en forma gratuita para la población son evaluados por un comité multidisciplinario que realiza la evaluación de tecnología sanitaria. Siguiendo los lineamientos de la OMS se tiene en cuenta la eficacia, efectividad, seguridad, calidad, y la evaluación económica de cada medicamento antes de su incorporación al Formulario Terapéutico Provincial. El impacto organizativo, el impacto en la equidad y la accesibilidad, así como otros aspectos bioéticos son evaluados. A nivel mundial el cáncer de mama es el principal cáncer y la primera causa de muerte por cáncer en la mujer. Con algunas diferencias entre países, la Argentina presenta una elevada incidencia de cáncer de mama.

Eficácia e segurança de trastuzumabe no tratamento de câncer de mama / Efficacy and safety of trastuzumab in the treatment of breast cancer / Eficacia y seguridad de trastuzumab en el tratamiento del cáncer de mama

TECNOLOGIA: Trastuzumabe. INDICAÇÃO: Câncer de mama metastático com superexpressão de HER-2. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante, que se liga ao domínio extracelular do receptor do fator de crescimento epidérmico humano, HER-2. Esse anticorpo bloqueia o ligante natural e infra-regula o receptor. Sua utilização isolada ou em associação com quimioterápicos proporciona desaceleração na progressão do câncer de mama metastático HER-2 positivo. PERGUNTA: O uso do trastuzumabe é eficaz e seguro no tratamento de câncer de mama metastático em mulheres com superexpressão de HER-2? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Tripdatabase, Medline via Pubmed e LILACS, objetivando-se encontrar revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos que comparassem trastuzumabe a outras opções terapêuticas para o tratamento de câncer de mama metastático. Foram selecionados somente os estudos publicados em inglês, português ou espanhol. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram selecionadas 9 RS. De maneira geral, as quimioterapias combinadas com trastuzumabe apresentam melhores resultados que a quimioterapia isolada, quanto a sobrevida global, sobrevida livre de doença e tempo de progressão da doença. Na RS que avalia a combinação do trastuzumabe com antraciclina verifica-se maior risco de disfunção cardíaca. RECOMENDAÇÕES: O uso de trastuzumabe em combinação com paclitaxel ou docetaxel como terapia de primeira linha para mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão de HER-2 é recomendado.(AU)

TECHNOLOGY: Trastuzumab. INDICATION: Metastatic breast cancer overexpressing HER-2. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody derived from recombinant DNA, which binds to the receptor extracellular domain of human epidermal growth factor, HER2. This antibody blocks the natural ligand and infra-regulates the receptor. Its use alone or in combination with chemotherapy provides deceleration in the progression of metastatic breast cancer HER-2 positive. QUESTION: The use of trastuzumab is effective and safe in the treatment of metastatic breast cancer in women overexpressing HER-2? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: Databases were searched The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Tripdatabase, Medline (via Pubmed) and LILACS, aiming to find systematic reviews (SR) of clinical trials that compared trastuzumab to other options therapies for the treatment of metastatic breast cancer. We selected only those studies published in English, Portuguese or Spanish. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: 9 SR were selected. In general, the chemotherapy combined with trastuzumab have better outcomes than chemotherapy alone, the overall survival, disease-free survival and time to disease progression. In the SR, which evaluates the combination of trastuzumab with anthracycline there is increased risk of cardiac dysfunction. RECOMMENDATIONS: The use of trastuzumab in combination with paclitaxel or docetaxel as first-line therapy for women with metastatic breast cancer overexpressing HER-2 is recommended.(AU)

TECNOLOGÍA: Trastuzumab. INDICACIÓN: Cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante, que se une al dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de HER-2. Este anticuerpo bloquea el ligando natural e infra-regula el receptor. Su uso solo o en combinación con agentes quimioterapéuticos proporciona ralentización de la progresión de cáncer metastásico de mama HER-2 positivo. PREGUNTA: ¿El uso de trastuzumab es eficaz y seguro en el tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres con sobreexpresión de HER-2? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Tripdatabase, Medline (via Pubmed) y en LILACS para encontrar revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos que compararon trastuzumab a otras opiciones terapéuticas para el tratamiento de cáncer de mama. Fueron seleccionados estudios en inglés, portugués y español. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se seleccionaron 9 RS. En general, la combinación de quimioterapia con trastuzumab mostró mejores resultados que la quimioterapia sola, como la supervivencia global, tiempo libre de enfermedad y la tasa de supervivencia de progresión de la enfermedad. En las RS que evaluaron la combinación de trastuzumab con antraciclina hay mayor riesgo de disfunción cardíaca. RECOMENDACIONES: Se recomienda el uso de trastuzumab en combinación con paclitaxel o docetaxel como terapia de primera línea para las mujeres con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2.(AU)